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专访季维智院士:全球首个人猴嵌合体诞生!为体外器官培育提供重要参考丨独家
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近日,昆明理工大学灵长类转化医学研究院和省部共建非人灵长类生物医学国家重点实验室季维智院士团队,谭韬、牛昱宇、代绍兴课题组与美国索尔克(Salk)研究所 Juan Carlos Izpisúa Belmonte 和吴军(现任职德克萨斯大学西南医学中心),把人类干细胞研究向前推进一步:


研究团队将人类干细胞,注射到灵长类动物食蟹猴的胚胎中,人 - 猴嵌合胚胎存活了近 20 天。


图丨相关论文截图(来源:Cell


相关论文于 4 月 15 日发表在 Cell 杂志上,论文题目是 “Chimeric contribution of human extended pluripotent stem cells to monkey embryos ex vivo”( 《体外人扩展多能干细胞对猴胚胎的嵌合作用》)。


132 个囊胚,3 个存活


这是世界首例人 - 猴嵌合囊胚。所谓嵌合胚,就是让不同物种来源的细胞,在同一个胚胎中存活。 


准确地说,这次是 “人 - 食蟹猴” 嵌合囊胚,研究团队将食蟹猴的受精卵进行体外培养,在受精后的第 6 天,研究团队向 132 个食蟹猴囊胚,注射了 25 个人类扩展多能干细胞。


注入了人干细胞的食蟹猴囊胚,分别发育成了一组人猴细胞的组合,但这些人猴嵌合体囊胚,以不同的速度消亡着:受精后 11 天,存活的囊胚有 91 个;受精第 17 天,存活的囊胚有 12 个;到受精的第 19 天时,存活的囊胚只剩下 3 个。


图 | 人猴嵌合胚胎的产生与发育(来源:Cell


研究人员发现,在人 - 猴嵌合体囊胚持续生长的过程中,人类细胞所占百分比高达 4%。


总的来说,这一研究再次证实了人猴嵌合胚胎的可行性,嵌合囊胚正常发育后,人类细胞所占比也能达到预期。


图 | 人猴嵌合体囊胚(来源:受访者)


据了解,人类 - 动物胚胎嵌合体既可以用于研究人类早期发育,又可以为疾病建模,还可以为开发新药提供新的筛选方法;从长远来看,还可能在培育适用于人的可移植的细胞、组织或器官。


论文一经刊登便引起广泛讨论,不仅国内外多位生物学及相关领域专家学者纷纷发表评论,也引起了国内外网友的热议:有人认为这是一项开创性的研究,将造福于人类健康;有人认为该研究涉及伦理问题;有人则期待研究早日应用于临床……


争论尚无定论,为更好地了解人猴嵌合囊胚研究详情、意义和未来,DeepTech 专访了中国科学院院士、昆明理工大学灵长类转化医学研究院院长、本次论文的通讯作者季维智,下面是精彩的采访内容:


季维智院士:人猴嵌合胚仅是异种嵌合基础研究的第一步,或对未来 10 年左右完成体外器官培育有较重要的参考价值


图 | 季维智院士(来源:DeepTech)


DeepTech: 人猴嵌合体囊胚是人 - 非人灵长类异种嵌合研究的第一步,您认为一路走来,最大的难点是什么?

季院士:在做人猴嵌合体囊胚研究之前,我们做了大量的猴和人胚胎发育的基础研究工作,在 Cell、Nature、Science 等期刊上,发表了多篇论文。我们做人胚胎的研究是遵循国际和国家相关指南,首次绘制了人类胚胎体外培育 14 天的发育谱系(Nature,2020)。发展了猴胚胎在体外培育至 20 天的体系(Science,2019),较深入地理解了灵长类胚胎早期发育的一些重要问题,为本次研究奠定了基础。由于技术限制,目前的培养体系只能支持猴胚胎体外发育到 20 天。


DeepTech: 人 - 猴嵌合体囊胚中,人类细胞所占百分比高达 4%,您对这一结果怎么看?

季院士:人类细胞所占百分比 4%,这一结果证明,人 - 猴嵌合体胚比人干细胞与其它物种嵌合有很高的效率。在人猴嵌合体囊胚之前,国内外的其他团队做过人 - 猪嵌合胚,人 - 鼠的嵌合胚,人干细胞嵌合只有 0.0001-0.001。虽然人猴嵌合获得了较高的效率,但是,要真正培育出异体器官还有很长的路要走。


图 | 干细胞(来源:blog.eardoctor.org)


DeepTech:选猴子胚胎做嵌合囊胚研究的依据有哪些?

季院士:猴子胚胎在发育过程、形态上,跟人类胚胎最相似,选择与人在亲缘关系上最近的非人灵长类动物是最理想的,也对临床应用有更好的参考价值。


DeepTech:在人 - 猴嵌合体囊胚之后,研究团队还将进行下一步研究,请您谈一谈阶段性研究的目的。

季院士:在成功培育出体外器官之前,还需要对关键基础科学问题有深入了解和关键技术有突破。


图 | 肾脏移植手术(来源:Craig Stennett/Alamy)


DeepTech:您觉得还需要多久,人类能在体外培育出异体器官?

季院士:我想以现在科学和技术发展的速度,可能在 10 年左右应该能完成体外器官的培育。


DeepTech: 人体干细胞技术,如果用于临床,还将面临哪些挑战?

季院士:从干细胞研究再到临床应用,还有三个关键问题。第一,干细胞多能性的机制;第二,稳定的、质量均一干细胞体外扩增;第三,干细胞的安全性和有效性的临床前评价。


DeepTech: 有网友说,这项研究是 “人猴杂交”,您怎么看待这一说法?

季院士:人猴嵌合胚胎绝不是人猴杂交。杂交的意思是通过基因融合,创造新物种。而此次人猴嵌合胚胎是把人干细胞注入猴子囊胚中形成的嵌合体模型,使人干细胞生存在非人体环境中。说人猴嵌合体囊胚是人猴杂交,是对基础的生物学和医学概念的理解上有误。


DeepTech:人猴嵌合囊胚研究成果引起热议,大家关心这可能会涉及伦理问题,您怎么看?

季院士:在人类胚囊体外培育上,伦理问题客观存在。但人猴嵌合胚的本质是,把猴子胚胎作为人干细胞发育的环境,本质上并未发生生殖嵌合,并不有悖相关伦理问题。随着科技的发展,相信对一些研究伦理限定也会修订,以适应科学的发展。


图丨类囊胚(来源:吴军)


季维智院士多次表示, 在生物技术和医学快速发展的今天,对人干细胞的研究,为研究人类发育、遗传病提供依据,为解决需求巨大的器官移植这一现实性的医学问题,提供解决办法。


季维智院士还表示,利用非人灵长类研究生物医学的前沿基础科学问题和复杂疾病的机制有重要意义,最终将造福人类健康和发展。


异种嵌合囊胚突破之路


其实对于异种嵌合体,科学家们的探索从未停止。本次突破性研究进展是人猴嵌合,而在此之前,动物间的异种嵌合研究也循序渐进地进行着。那么,该领域研究是一步步走向今天的呢?


2017 年 1 月,美国索尔克研究所 Juan Carlos Izpisúa Belmonte 和吴军等人在 Cell 以 “Interspecies Chimerism with Mammalian Pluripotent Stem Cells” 为题发表其研究成果,研究团队成功培育出首个人 — 猪嵌合体胚胎,并在猪体内存活发育约 3-4 周。虽然成功嵌合,但是其胚胎的嵌合效率并不高,“我猜测每 10 万个猪细胞中可能只有不到 1 个人类细胞。” 吴军说。


图丨一个注入了人类干细胞、4 周大的猪胚胎(来源:索尔克研究所)


2019 年 11 月,中国科学院动物研究所干细胞再生医学创新研究院周琪院士、李伟和海棠课题组研究人员把猴子的胚胎干细胞在猪的胚胎中注射,进而培育出 2 只 “猪猴嵌合体”,世界上首例 “猪猴嵌合体” 由此产生,并存活 1 周。其研究成果发表以 “Domesticated cynomolgus monkey embryonic stem cells allow the generation of neonatal interspecies chimeric pigs” 在 Protein & Cell 上发表。


图丨 “猪猴嵌合体” 相关研究文章截图(来源:Protein & Cell


2020 年 12 月,吴军及深圳华大生命科学研究院为主的科学家团队在 Cell Stem Cell 杂志上联合发表题为《中间体多能干细胞赋予原始胚芽细胞规格的衍生》(“Derivation of Intermediate Pluripotent Stem Cells Amenable to Primordial Germ Cell Specification”)的论文,首次生成世界首例马鼠嵌合胚胎,在多个物种中建立了具有 “Formative” 特征的稳定干细胞系。


图丨世界首例马鼠嵌合胚胎相关研究文章截图(来源:Cell Stem Cell


该论文第一作者于乐谦在接受媒体采访时表示,“使用完全相同的培养条件能够获得三种不同物种的干细胞是令人兴奋的,这代表着这种中间状态也许在物种之间更加的保守,意味着也许在不远的将来,我们能够获得干细胞来自于各种不同的物种,这将使我们能够从细胞及分子水平更好的了解物种间进化的差异”。


2021 年 1 月,吴军博士联合中山大学附属第一医院、深圳华大生命科学研究院为主的科学家团队在 Nature 发表题为 “Cell Competition Constitutes a Barrier for Interspecies Chimerism” 的研究文章。该研究首次发现阻碍跨物种嵌合体形成的壁垒之一是细胞竞争,而这种细胞竞争现象在不同物种间干细胞的特定阶段是普遍存在的。


图丨不同物种间始发态(primed)干细胞有着不同的竞争力(来源:Nature


2021 年 3 月,吴军课题组以在实验室内利用人多能干细胞,模拟出人类胚胎初期结构 —— 类囊胚,该类囊胚成功在体外培育 2 周以内。相关研究结果以 “Blastocyst-like structures generated from human pluripotent stem cells” 为题在 Nature 发表,给发育生物学带来变革,从此也更加了解人类胚胎初期的发育情况,还为人类早期遗传疾病、基因突变和药物筛选的研究做出贡献。


而本次刚刚发布的人猴嵌合体研究一经发布,在引起高关注的同时也在伦理方面饱受争议。


Izpisúa Belmonte 表示,“研究人员尚不清楚是器官衰老的速度相同,还是某个器官驱动其他所有器官衰老,并充当衰老过程的总开关。例如,利用嵌合作用,在寿命较长的物种 (如裸鼹鼠) 体内生长普通小鼠的器官,科学家们可以开始探索哪些器官可能是衰老的关键,哪些信号参与了它们的生存。”


从长远来看,对 “人兽” 结合新物种担忧为时过早,研究人员表示,“本次研究为发育生物学提供了新视角,希望利用嵌合体研究早期人类发育、设计疾病模型,并且找到筛选新药以及产生可移植细胞、组织或器官的新方法。” 此外,嵌合体在衰老研究领域还能提供指导思路,让我们对未来的新成果拭目以待。


-End-

参考:

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674 (21) 00305-6

http://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909 (15) 00264-7

https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.11.003

https://link.springer.com/article/10.1007/s13238-019-00676-8

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03273-0.epdf?no_publisher_access=1&r3_referer=nature

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03356-y


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